腸癌大咖共話轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向治療熱點

 2018年10月27-29日，第二屆中國抗癌協(xié)會腫瘤靶向治療專業(yè)委員會年會在湖北武漢成功召開，腫瘤靶向治療開展得如火如荼，其進(jìn)展日新月異，本次大會特別邀請國內(nèi)的腫瘤學(xué)基礎(chǔ)和臨床專家就相關(guān)領(lǐng)域醉心進(jìn)展進(jìn)行精彩的專題報告，深入探討前沿理論和熱點問題。腫瘤自尋有幸邀請到張克亮、袁瑛、曾珊、張濤、殷先利、劉鶯等教授，就轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌整體治療策略及靶向治療相關(guān)熱點問題進(jìn)行點評，詳見下文。

        腫瘤自尋：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)全程治療中，各種藥物充分暴露，病人生存獲益長。從這一觀點出發(fā)，臨床醫(yī)生應(yīng)該如何制定mCRC患者的整體治療策略?

        張克亮教授(湖北省腫瘤醫(yī)院)：結(jié)直腸癌常見的治療藥物有5-FU、CPT-11、奧沙利鉑、西妥昔單抗、貝伐珠單抗等，如何合理布局并充分運用上述藥物，以使患者獲益大?這便需要臨床醫(yī)生制定有效的整體治療策略。針對不同的患者，手選藥物不同，并盡可能在全程治療中，使各種藥物充分暴露。譬如左半結(jié)腸野生型患者，一線治療可以選擇西妥昔單抗同化療聯(lián)合。當(dāng)然，對外科醫(yī)生而言，考慮不是晚期一線治療或者維持治療的問題，出發(fā)點在于用藥對手術(shù)有何幫助。肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌患者，化療方案如何設(shè)計，才有利于手術(shù)，并實現(xiàn)R0切除。圍手術(shù)期轉(zhuǎn)化治療，經(jīng)縮瘤，將原不能切的患者變?yōu)槟芮小Ｍ瑫r我們也希望術(shù)后患者擁有一個醉好的治療方案，醉大程度保護(hù)患者肝臟的體系，使術(shù)后患者的生活質(zhì)量得到提高。

        西妥昔單抗主要是針對腫瘤細(xì)胞，而貝伐單抗通過改變腫微環(huán)境來控制腫瘤，對于野生型患者一線應(yīng)使用西妥昔單抗聯(lián)合化療，二線再使用貝伐單抗，全程管理，使患者生存獲益大化。

        腫瘤自尋：腸癌腫瘤原發(fā)部位有哪些臨床意義?

        袁瑛教授(浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院)：“原發(fā)瘤部位”是近年腸癌的一大熱點，對臨床有兩個方面的提示作用：

        ，對預(yù)后的提示價值。就目前上的大樣本數(shù)據(jù)顯示右半結(jié)腸癌的預(yù)后比左半結(jié)腸癌差，且隨著分期越晚，右半結(jié)腸癌的預(yù)后差更加顯著。但是這是混雜了治療的因素在其中。由于右半結(jié)腸癌有更多的dMMR和BRAF突變，若干年后，隨著抗PD-1/PD-L1藥物和BRAF抑制劑在臨床廣泛應(yīng)用后，右半結(jié)腸癌的預(yù)后也會得到進(jìn)一步改善。

        第二，原發(fā)瘤部位對臨床用藥有提示作用，在靶向治療領(lǐng)域，右半結(jié)腸癌KRAS基因和BRAF基因的突變率都是高于左半的，所以對于靶向藥物的療效也不同。晚期腸癌目前應(yīng)用較多的靶向藥物主要有西妥昔單抗及貝伐單抗，就個人體會而言，如果是以轉(zhuǎn)化治療為目的，無論原發(fā)瘤位于左半結(jié)腸還是右半結(jié)腸，我依然會考慮西妥昔單抗同化療的聯(lián)合使用，因為這一聯(lián)用方案在轉(zhuǎn)化治療上緩解率良好，可帶來更高的R0切除率，除此之外還應(yīng)考慮西妥昔單抗在圍術(shù)期的便利性。

        而對于晚期轉(zhuǎn)移灶不可切除患者，只能選擇姑息治療延長其生存，此時對于原發(fā)瘤位于左半結(jié)腸的患者，我會選擇西妥昔單抗聯(lián)合化療，以盡可能延長其生存。原發(fā)瘤位于右半結(jié)腸的患者我會優(yōu)先選擇貝伐單抗聯(lián)合化療，在二線、三線乃至再后線的治療中，仍然要考慮應(yīng)用西妥昔單抗可能帶來的獲益。

        腫瘤自尋：對于左半野生型mCRC應(yīng)該如何選擇一線治療方案?

        曾珊教授(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)：左右半結(jié)腸從其分子機理及解剖部位上看，需要按照兩種不同的腫瘤來區(qū)別對待。FIRE-3及CALGB/SWOG80405已經(jīng)充分證實原發(fā)瘤位于左半全野生型的患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療相較貝伐單抗聯(lián)合化療，可獲得更長的中位生存時間，更低的死亡風(fēng)險，對于左半結(jié)腸全野生型的患者，西妥昔單抗具有明確的一線治療的地位，被納入眾多指南、共識，包括NCCN、ESMO指南以及國內(nèi)的專家共識都一致肯定了左半結(jié)腸全野生型的患者的西妥昔單抗的一線的治療的地位。

        腫瘤自尋：對于右半RAS野生型mCRC應(yīng)該如何選擇一線治療方案?

        張濤教授(華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院)：從原發(fā)瘤部位來看，右半結(jié)腸相對預(yù)后不良，Ras野生型右半結(jié)腸患者治療方案的選擇需要根據(jù)目標(biāo)來看，今年ASCO公布了一項研究，分析了FIRE-3研究中右半結(jié)腸早期腫瘤退縮以及緩解情況，結(jié)果顯示右半野生型患者應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合化療，可使早期腫瘤退縮比例及緩解率提高10%左右，深度應(yīng)答比例提高8%左右，雖然無統(tǒng)計學(xué)差異，但是客觀數(shù)據(jù)反映出應(yīng)用西妥昔單抗的獲益趨勢。因此對于右半野生型，雖然目前多推薦化療聯(lián)合貝伐單抗，但是化療聯(lián)合西妥昔單抗也是不錯的選擇。

        對于右半突變型患者，以控制疾病或延長生命為治療目的，多項研究數(shù)據(jù)顯示化療聯(lián)合貝伐單抗，生存時間獲益更長，因此以疾病控制為目的，貝伐單抗可優(yōu)先選擇。

        腫瘤自尋：腸癌領(lǐng)域的靶向藥物——抗-VEGF單抗和抗EGFR單抗在作用機制上有何不同?

        殷先利教授(湖南省腫瘤醫(yī)院)：貝伐單抗的作用機制主要是抗血管生成，而西妥昔單抗主要是作用于正常細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞表面的EGFR，使EGFR無法與其配體正常結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號通路的傳導(dǎo)，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及抗轉(zhuǎn)移的作用，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，西妥昔單抗作用靶點更。

        在臨床選擇方面，有證據(jù)表明對Ras野生型患者，尤其是晚期左半結(jié)腸癌，應(yīng)用西妥昔單抗可以達(dá)到大抗腫瘤效果，獲得三年以上的總生存。

        腫瘤自尋：抗-VEGF單抗和抗EGFR單抗的使用順序是否影響療效?如何從作用機制上進(jìn)行解釋?

        劉鶯教授(河南省腫瘤醫(yī)院)：抗EGFR治療和抗VEGFR的治療藥物的順序問題是近年大家關(guān)注的熱點。既往SPIRITT及PRODIGE18研究顯示，Ras野生型患者一線接受了貝伐單抗，疾病進(jìn)展后，一組繼續(xù)使用貝伐單抗的跨線治療，另一組換用抗EGFR治療，結(jié)果顯示無論是換用了抗西妥昔單抗，還是帕尼單抗，患者并未從抗EGFR治療中獲得顯著生存收益，數(shù)據(jù)上甚至比繼續(xù)使用貝伐單抗的跨線治療有所縮短，盡管組間無統(tǒng)計學(xué)差異，但是臨床醫(yī)生受此影響，可能認(rèn)為一線使用抗VEGFR治療，二線換用抗EGFR治療，對抗EGFR的后線治療的療效有所損失。

        因此除了一線的治療以外，后線藥物的安排順序也可能終導(dǎo)致生存差異。研究發(fā)現(xiàn)對于Ras野生型的患者如一線選用抗EGFR治療，二線換用貝伐單抗相較一線使用貝伐單抗二線再用西妥昔單抗，具有更顯著的生存獲益。基礎(chǔ)研究顯示腫瘤細(xì)胞如果出現(xiàn)抗EGFR治療耐藥，隨后會出現(xiàn)VEGFR的高表達(dá)，對這些耐藥細(xì)胞中加入抗VEGFR藥物，會再次顯示出更好的療效，而且逆轉(zhuǎn)了抗EGFR藥物的耐藥。因此抗EGFR與抗VEGFR在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療中的順序需要進(jìn)一步的探討，只有充分發(fā)揮每個藥物的作用，才能終讓患者大的生存獲益。